張金堅:從食安事件談粒線體的構造與功能

本文摘自<常春月刊>494期

文/張金堅

 

此次食安事件,可能涉及米酵菌酸之劇毒,會破壞人體細胞粒線體功能,導致多重器官衰竭,包括肝腎在內。由於以前只在印尼、中國大陸、莫三比克三地發生,台灣首次發生,其致死率甚高(高達3成~6成),令人恐慌。

 

到底粒線體在細胞中的構造與功能如何?本人曾在《常春月刊》477期談及粒線體與癌症進展的關係;本篇將在粒線體的構造與功能方面多所著墨,並對米酵菌酸破壞粒線體功能的作用機轉,亦作探討且與讀者分享。

 

粒線體發現的歷史

其實粒線體存在於動物細胞,年代非常久遠,在演化過程中粒線體與葉綠體(chloroplast)是同源的,分別存在於動物與植物細胞。在1857年瑞士解剖與生物學家Rudolf Albert von Kölliker,首先發現橫紋肌肉細胞中有粒線體結構,及至1890年德國病理學家Richard Altmann亦做粒線體的描述,並將其稱為生物母細胞(bioblast)。

 

到了1897年德國生物學家Carl Benda發現這些結構有時呈線狀,有時呈顆粒狀,所以用希臘語中「線(mito)」與「顆粒(khondrion)」,因而組成mitochondrion之命名,而沿用至今。(如圖一)

 

 

粒線體的構造

 

粒線體(mitochondrion)是細胞內重要的胞器(organelle),其構造是由兩層膜包被的,直徑在0.5到2微米左右,亦有長至7~10微米,存在各種細胞內,其大小、數目及外觀上都有不同。粒線體這種胞器,擁有自身的遺傳物質和遺傳體系,但因其基因組大小有限,所以粒線體是一種半自主胞器。

 

粒線體的雙層包膜,分別為粒線體外膜及粒線體內膜,此外,有粒線體膜間隙及粒線體基質。外膜較平滑,內膜則向內皺褶形成粒線體皺褶,負責很多生化反應;皺褶之間叫「粒線體膜間隙」,內膜內包裹的粒線體基質,而基質中含有粒線體自身的DNA(即粒線體DNA,mtDNA)、RNA和核糖體(如圖二)。

 

粒線體的雙層膜,是動態(dynamic)的胞器,其形態、長短與數量會隨著粒線體融合(fusion)與分裂(fission)而發生變化。此外,粒線體在細胞中的分佈位置與粒線體的內部結構,也會隨著細胞的生理狀況與能量需求不同而轉變。

 

粒線體是動物細胞內除了細胞核外,唯一具有DNA的胞器,每個細胞含有數百至上千個不等的粒線體DNA(mitochondrial DNA; mtDNA)。人類的粒線體DNA是長約為16.6kb的雙股環形分子,攜帶的基因組有13個粒線體呼吸鏈(respiratory chain)蛋白質基因,以及進行粒線體內蛋白質合成所需的RNA系統,包括2個核醣體核醣核酸(ribosomal RNA; rRNA)和22個轉運核醣核酸(transfer RNA; tRNA),DNA的特性詳述如下段。

 

粒線體DNA的特性

 

人類卵子的粒線體有數十萬個之多,精子則只有數百個,一旦精子與卵子結合為受精卵,精子的頭部區域會進入卵子內,進行細胞核融合並產生染色體互換,保留在受精卵外中段區域的特化粒線體會全數銷毀殆盡。


這機制造成日後受精卵發育為胚胎時,其粒線體DNA是全數由卵子所提供,這是母系遺傳的一個重要特徵,例如萊柏氏遺傳性神經病變,就是由母親遺傳給下一代的粒線體缺陷的疾病。
 

粒線體DNA的總數在哺乳類細胞中只占全部DNA的0.1-1%,其存在的形式、性質與細胞核DNA並不相同;粒線體DNA是雙股環狀分子,可自我複製、轉錄與轉譯。然而當粒線體內大量消耗氧氣以產生能量時,會不斷產生氧自由基,使得粒線體DNA遠比細胞核DNA遭受到更高的氧化壓力,而易產生突變型的DNA;再加上它的複製缺乏校正功能,沒有組織蛋白的保護,更無修補系統的嚴密控管,因而所累積的變異比細胞核DNA高出10倍之多。所以,許多參與細胞其DNA複製(replication)、轉錄和轉譯(translation)作用的蛋白質與上千種其他粒線體蛋白質,仍需由細胞核內的DNA負責製造,至於細胞核的DNA及粒線體的DNA之異同(如表一)所示。

 

粒線體的功能:細胞能量工廠

 

無論是休息或運動,人體內的器官和組織的正常運作,都必須有三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的參與。細胞內約90%的能量ATP都由粒線體產生,而為了產生ATP,粒線體必須消耗氧氣。據估計,細胞內90%的氧分子都提供給粒線體所使用,因此,粒線體本質上就是一個高度耗氧的胞器,也是細胞內氧化還原反應最頻繁的地方,然而它是如何產生能量的呢?

 

◎粒線體如何產生能量的方式

能量的產生除了需要氧氣之外,電子源源不絕的輸入更是不可或缺。我們所熟悉的脂肪酸、醣類與胺基酸等3大營養素,正是蘊藏電子的有機化合物。由於氧分子對電子有很強的親和力,使得這些營養素經由代謝進入粒線體後,藉由檸檬酸循環的作用,把碳骨架之間所蘊藏的電子釋放出來。

 

粒線體內膜上一系列的電子攜帶者,會以接力的方式把電子傳遞給氧分子,進行氧化反應形成水分子,並合成ATP。因此,當我們長時間從事非常激烈的有氧運動時,肌肉收縮所需要的ATP是來自葡萄糖與脂肪酸的氧化,事實上,脂肪酸的氧化必須有碳水化合物才能進行,所以,從粒線體的檸檬酸循環來看,要讓脂肪酸燃燒達到減肥的效果,葡萄糖或澱粉的適量攝取仍是需要的。

 

在從事重訓或百米賽跑等激烈運動時,氧氣因無法在短時間內快速供應至活動中的肌肉細胞,使得肌肉細胞幾乎處在缺氧的狀態。這時粒線體會因氧氣供應不足,間接地讓檸檬酸循環停頓下來,葡萄糖、脂肪酸與胺基酸也就無法完全氧化以產生較多的能量,只能勉強藉葡萄糖進行無氧糖解作用,經由產生乳酸以快速換取能量的供給。

 

但在氧氣供給充足的情況下,能量產生的效益較高。一分子的棕櫚酸(palmitic, 屬於飽和脂肪酸)進入粒線體氧化後能產生138個ATP;一分子醣類經由醣解反應後,再進入粒線體氧化則可產生36個ATP。脂肪酸因碳數較多,蘊藏的電子也較豐富,所以還原態較高,產生的ATP數量也較多。(如圖三)

 

 

英國劍橋大學Jonathan J領導之研究團隊在2019年知名科學期刊《Cell》發表,他們發現每個人體中之ATP總質量才40公克,所以要製造全身需要的ATP,每個ATP變成ADP及磷酸鹽後,每天勢必要再回收1,300次左右(如圖四)。

 

 

總之,粒線體是細胞內的能量發電廠,我們所有器官的細胞都充滿了粒線體,尤其是心臟、腦部、肌肉及神經系統相關的細胞最多。我們吃進身體的食物,不論是蛋白質、脂肪還是碳水化合物,分解到最後,都會以乙醯輔酶A(acetyl CoA)進入能量代謝循環(又叫檸檬酸循環),然後提供電子給粒線體,再加上吸進來的氧氣,會在粒線體中製造三磷酸腺苷(ATP),因此,粒線體對人體的能量代謝非常重要。

 

既然粒線體那麼重要,為何它會逐漸失去功能呢?最主要就是氧化壓力和發炎造成的。氧化壓力又是什麼呢?在說明氧化壓力前,我們得先認識物質的構造,要知道,宇宙間所有物質都是由分子、原子所組成,一般分子周圍大多是成對的電子圍繞,相當穩定,但當電子不成對時,此分子就是所謂的自由基(Free radical),會成細胞傷害、老化、癌變、神經系統受損與新陳代謝有關的疾病如糖尿病等,好比切開的蘋果會變黑、皮膚會產生皺紋、臉上有許多的斑點等等,都是自由基反應引起的。

 

◎酒精與蛋白質的代謝

除了上述3大營養素之外,平常社交的飲酒也是靠粒線體的協助,為我們的身體注入能量。在肝臟細胞質的酒精脫氫酶催化下,酒精(乙醇)代謝成乙醛,進入粒線體後再由乙醛脫氫酶接手把它氧化成醋酸。醋酸可直接在肝細胞內氧化,或經由血液循環被肌肉組織吸收,再經由粒線體繼續進行檸檬酸循環變成二氧化碳與水。這種氧化降解的方式如同物質燃燒,可釋放相當多的熱能。

 

在低糖、低脂肪及高蛋白飲食或長時間饑餓狀態下,身體會以蛋白質水解後的胺基酸做為能量來源。某些胺基酸可經由醣質新生反應轉為葡萄糖,但代謝過程中遺留下來的氨,必須借助粒線體的幫忙,才能由尿素循環轉變成不具毒性的尿素,否則血氨濃度過高,就會產生毒性。

 

食安可能元凶:米酵菌酸如何破壞粒線體功能呢?

 

米酵菌酸是一種小分子脂肪酸,是由唐菖蒲伯克氏菌椰毒亞型(Burkholderia gladioli pathovar cocovenenans)產生的毒素(如圖五)。

 

 

唐菖蒲伯克氏菌椰毒亞型屬於革蘭氏陰性兼性厭氧菌,屬於植物病原菌,存在於自然界中土壤、水、植物根際,對人類可能造成伺機性感染。米酵菌酸容易汙染的食物,常見於製作過程穀、麥類磨漿後未即時晾曬製作、或製作完畢未冰存致變質的澱粉類,導致毒素大量增加。

 

以目前已發表的研究結果,米酵菌酸的毒性機轉還有很多需要進一步研究並釐清的地方。根據2019年Ceel Jonathan J多人的研究,認為作用機轉為抑制粒線體上的轉位酶(adenine nucleotide translocase, ANT),更具體說,米酵菌酸 (Bongkrek acid) 會接合到粒線體內膜ADP/ATP translocase的受質結合處,造成粒線體內已經合成的ATP無法與translocase結合,並轉運到粒線體外供細胞使用。細胞失去了粒線體有氧呼吸功能,只能進行無氧呼吸並持續產生乳酸,所以病人血液會越來越酸,最後細胞也因為ATP不足、能量枯竭而死亡。(如圖六)

 

 

中毒者通常在進食後1~10小時出現症狀,主要作用在含粒線體較多的器官,包括腦、肝、腎及消化道。症狀包括噁心、嘔吐、腹瀉或水瀉、全身無力等,嚴重情況下,可能出現少尿、血尿、黃疸、意識不清、抽搐、休克,並可能於症狀出現後1~20小時死亡。米酵菌酸中毒無解藥,雖然曾有個案報告提及血漿置換(plasma exchange)可能有治療效益,但仍需更多研究證據,故治療上還是以支持性療法為主。

 

民眾該如何預防?

我們民眾該如何預防食用到可能被米酵菌酸汙染的食物?新加坡食品局提供以下5點建議:

 

❶在嚴格衛生規範下使用專用設施和流程下,才能降低米酵菌酸在發酵過程產生的機率,因此不建議民眾自行發酵玉米或椰奶、椰漿食品。

❷若有自行發酵食品的需求,建議透過添加檸檬汁、醋或乳酸等,確保混合物呈現酸性,這將有效減少毒素形成的機率。

❸避免食用不明來源的傳統椰子發酵餅(Tempe Bongkrek)或相關食物。

❹如果有需要浸泡雪耳(白木耳)或黑木耳,請存放在冰箱裡以減少細菌生長。

❺在發酵食品過程中採取良好的衛生措施與消毒手段,以防止細菌滋生。

台灣衛福部食品藥物管理署也提醒,消費者保護自己的最好方法,就是不要食用長期存放於不當環境的澱粉發酵食品。

 

結語

眾所周知,粒線體是細胞中非常重要的能量來源,每個細胞大約有2000個粒線體,約佔細胞體積25%,透過粒線體的磷酸氧化(oxidative phosphorylation)作用,可提供細胞所需的能量,扮演了很多生理功能(如圖七),粒線體之於人體的重要程度就如同電池,好的電池便能提供身體足夠的能量,但在此次食安事件,非常不幸因誤食不當食物,產生劇毒的米酵菌酸造成嚴重後果。

 

 

 

所以,特別要提醒大家在此氣候多變,甚至炎熱的季節,更要小心食物的使用與保存。另外再三叮嚀,若單獨/群眾用餐後,若出現相似的腸胃症狀,建議要保留剩餘食物,並儘快就醫尋求醫療協助,以免造成嚴重的食安事件。

 

 

參考資料:(1) Sarah L et al: The movement of mitochondria in breast cancer: internal motility and intercellular transfer of mitochondria, Clinical & Experimental Metastasis, 15 March 2024

(2) The New Lens,關鍵評論網,29 March 2024

(3) 郭朝禎:科學發展,2011年10月,P48-55

(4) 楊振昌、李凱如:罕見且致命的食物污染毒素:米酵菌酸,ILSI,28 March 2024

(5) Jonathan J. et al: The Molecular Mechanism of Transport by the Mitochondrial ADP/ATP Carrier, Cell 176: 435–447, 2019

 

本文摘自<常春月刊>494期:https://www.ttvc.com.tw/a-39675.html