2026.08.10 文 / 張金堅 （乳癌防治基金會董事長） 出處 / 乳癌防治基金會

從百年前「魔術子彈」的構想，到今日成為癌症精準治療的重要武器，抗體藥物複合體（ADCs）結合抗體的精準辨識能力與細胞毒性藥物的殺傷力，將藥物送進癌細胞，並透過「旁觀者效應」擴大攻擊範圍。隨著技術從第一代進化至第三代，ADCs已逐步改寫乳癌等多種癌症的治療策略，但療效突破背後，副作用與抗藥性仍是重要挑戰。

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癌症的傳統化學治療（化療）雖然能干擾細胞週期並阻止癌細胞繁殖，但因缺乏選擇性，常造成嚴重副作用。1913年，德國諾貝爾獎得主 Paul Ehrlich 提出了「魔術子彈」（Magic Bullet）的構想，期望能將藥物精準傳遞至腫瘤細胞而不傷及正常組織。

歷經數十年的探索，包含1975年單株抗體雜交瘤技術的發明與抗體人源化改造，解決了異源抗體引發的強烈免疫排斥反應，抗體藥物複合體（Antibody-drug Conjugates，ADCs）藥物終得以應運而生。

ADCs的基本構造與9大細胞毒殺作用機轉

ADCs 藥物主要由三大關鍵組分構成：特異性單株抗體（Monoclonal Antibody, mAb）、細胞毒性藥物（Payload/Cytotoxic agent），以及連接子（Linker）(見圖一)。

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其精準毒殺癌細胞的完整作用機制，包含以下9個步驟：

• 全身循環：ADCs藥物經由靜脈注射進入人體血液循環系統。
• 特異性結合：ADCs的抗體部分精準識別並結合至腫瘤細胞表面的特異性抗原（如 HER2、TROP-2）。
• 內吞作用（Endocytosis）：抗體與抗原結合後觸發細胞膜凹陷，將整個ADC藥物包覆內吞。
• 胞內體形成：胞吞後形成早期及晚期胞內體（Endosome）。
• 胞內體與溶酶體融合：晚期胞內體與溶酶體（Lysosome）發生融合。
• 溶酶體降解：在溶酶體內的酸性環境與蛋白質水解酵素作用下，降解ADC抗體結構或切斷連接子。
• 有效載荷釋放：高活性的細胞毒性藥物在腫瘤細胞內部被大量游離釋放。
• 破壞靶點與凋亡：小分子毒性藥物透過抑制微小管蛋白聚合或嵌入 DNA 造成雙鏈斷裂，誘導癌細胞凋亡。
• 旁觀者效應（Bystander Effect）：具親脂性的毒性藥物穿透已凋亡的癌細胞膜，外溢至鄰近微環境，殺死周圍抗原表現較低或陰性的癌細胞。(見圖二)。

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第一代ADCs（以Kadcyla / T-DM1為代表）之臨床應用與困境

• 採用不可切斷型連接子（Non-cleavable Linker）：雖然大大地提高了血液循環中的穩定性、降低了全身毒性，但藥物必須等待抗體在溶酶體中完全降解才能釋放，完全缺乏旁觀者效應。
• 無法克服腫瘤異質性：對於抗原表達不均勻（HER2低表達或異質性）的實體腫瘤，第一代ADC無法殺死鄰近抗原陰性的癌細胞，易迅速產生抗藥性。
• DAR限制（約 3.5）：偶聯載荷（化學藥物）數量有限，若強行增加毒藥結合量會導致抗體結構改變與蛋白質聚集（Protein Aggregation）。

第二代ADC (T-DXd) 的成功問世、臨床挑戰與併發症管理

• 突破性成就： DESTINY-Breast04 與 DESTINY-Breast06 試驗證實，T-DXd 在 HER2-low 甚至 HER2-ultralow 轉移性乳癌中，均能顯著延長無惡化存活期（PFS）與整體存活期（OS），徹底打破了過去「HER2 陰性即無法使用抗 HER2 標靶治療」的舊有病理分類。
• 面對的重大挑戰：

1. 致命性肺毒性： 約有 11%–12% 的患者會發生間質性肺病（ILD）/ 肺炎。臨床上需於治療前建立基線肺功能與胸部 CT 評估，給藥期間若出現咳嗽、呼吸困難等症狀，須立即停藥並介入類固醇治療。
2. 高度噁心嘔吐與骨髓抑制： 需常規給予預防性止吐藥物及白血球增生劑。

第三代ADC (Dato-DXd, SG等) 的應用與展望

• 靶向 TROP2 的多維抗癌機制： TROP2在乳癌、肺癌、泌尿道癌等多種實體瘤中過度表現，且能活化ERK1/2-MAPK及PI3K/AKT路徑驅動腫瘤增殖、侵襲與免疫逃逸。第三代ADC（如 Dato-DXd、Sacituzumab Govitecan）針對TROP2開展全方位打擊。
• 技術優化方向： 第三代設計更側重於結構優化與安全窗口平衡。以Dato-DXd為例，將DAR調降至約4，既保留了拓樸異構酶抑制劑強效殺傷與旁觀者效應，又顯著降低了全身脫靶毒性。
• 特異性毒性與挑戰： Dato-DXd的主要毒性表現為口腔炎／口腔潰瘍（Mucositis/Stomatitis）；Sacituzumab Govitecan (SG) 則易引發嚴重嗜中性白血球低下與遲發型腹瀉。
• 三代抗體藥物複合體(ADCs)之特徵比較

資料來源／張金堅提供。

當前ADCs面臨的4大臨床挑戰

1. 脫靶毒性與器官特異性毒性：即便連接子穩定度提升，血液中仍有微量毒物脫落。此外，特定靶點在正常器官的生理表達可能引發特異性毒性，如T-DXd引發之致死性間質性肺炎（ILD）及SG引發之嚴重腹瀉與骨髓抑制。
2. 蛋白質聚集與製程穩定性：高DAR值容易改變抗體表面疏水性，引發蛋白質聚集（Aggregation），影響產品品質與免疫原性。
3. 腫瘤耐藥性機制（Drug Resistance）：癌細胞表面靶抗原表達下調或缺失。溶酶體酸鹼度改變或蛋白酶活性下降，導致ADCs無法降解（「啞彈」現象）。癌細胞高表達 ATP 結合盒（ABC）轉運蛋白，反而將毒性藥物主動幫浦幫出細胞外。
4. 高昂的藥物成本與醫療經濟學負擔。

未來發展趨勢與展望

• 前移至早期乳癌治療：目前如SASCIA及NeoSTAR等試驗，正在評估將ADCs（如 SG）用於早期乳癌術前輔助（Neoadjuvant）及術後殘留病灶（Adjuvant）治療。
• 聯合治療方案（Combination Therapy）：

1. ADCs + 免疫檢查點抑制劑：如 SG 聯合 Anti-PD-1 (Pembrolizumab)，利用 ADCs 誘導免疫原性細胞死亡（ICD），增強免疫治療療效。
2. ADCs + PARP 抑制劑：聯合 Talazoparib 等藥物，雙重打擊 DNA 修復機制。

• 跨足非腫瘤適應症：ADCs技術已開始向自體免疫疾病、嚴重細菌與病毒感染、心血管疾病等領域延伸開發，展現極大的應用潛力
   

  ＜本專欄反映專家意見，不代表本社立場＞

  責任編輯： 梁惠明
  本文轉載自：癌症問康健