今年2020焦點之一就屬 Keytruda  (Pembrolizumab)治療晚期轉移性三陰性乳癌(mTNBC)試驗:KEYNOTE-355，這次試驗將嘗試撼動另一個癌症免疫藥物的地位Tecentriq，面對第一個進入此塊市場的癌免藥品，Keytruda的KEYNOTE-355代表什麼? 而先驅者Tecentriq 的IMpassion-130有何優勢?   

深入KEYNOTE-355

KEYNOTE-355中，Keytruda在PD-L1表現量較高組別相較於單獨使用化學治療，可提高中位數無疾病惡化存活期(PFS) 。

26.1個月追蹤時間中，PD-L1表現量比較高(CPS of 10 or higher)的組別得到的成績是9.7個月對上5.6個月(Keytruda+Chemo VS. Chemo)，相當於降低疾病惡化或是死亡風險達35%(HR, 0.65; 95% CI, 0.49-0.86; one-sided P =.0012)。

在包含PD-L1表現量比較低的分析中(CPS of 1 or higher) ，中位數PFS是7.6個月對上5.6個月(HR, 0.74; 0.61-0.90; P = .0014)，無達顯著意義。

在Intension to treat族群中，中位數PFS是7.5個月對上5.6個月 ，(HR, 0.82; 95% CI, 0.69-0.97)，還沒有檢驗統計意義。

在這篇研究中，45%的病人在進入試驗時接受taxane類(nab-paclitaxel 或是paclitaxel)的化療，55%接受carboplatin+gemcitabine，藥物的選擇是由醫師決定。75%以上病人PD-L1 表現量為CPS of 1 or higher，38%的病人PD-L1 表現量CPS of 10 or higher。

1年的PFS rate的提高不論是在ITT還是PD-L1 表現量為CPS of 1 or higher的族群都有觀察到，但是在無疾病區間(disease free interval)小於一年的並沒有看到相關益處，但是需考量這個研究樣本數不高，而且試驗並沒有針對此次族群設計，同時信賴區間比較寬。

在CPS表現量大於等於10%的Keytruda+chemo中，PFS的益處具一致性，包含不同地域、ECOG表現、試驗時搭配的化療藥品。

安全性部分，96%的Keytruda+Chemo組出現不良反應，控制組則是95%，較為嚴重的不良反應(Grade3-5)則是68% VS. 67%，常見不良反應是貧血、白血球低下與噁心。免疫相關不良反應則是26% VS. 6%，常見為甲狀腺低下或是亢進，沒有試驗對象因為免疫相關不良反應而死亡。

KEYNOTE-355(Keytruda) VS. IMpassion-130 (Tecentriq): 伯仲之間?

在IMpassion-130 中，Tecentriq+Abraxane(nab-paclitaxel)比起僅使用Abraxane可以降低死亡或是疾病惡化達20%(Intention to treat, ITT組)，7.2個月(Tecentriq+nab-paclitaxel)對上5.5個月 ( nab-paclitaxel) [hazard ratio for progression or death, 0.80; 95% confidence interval , 0.69 to 0.92; P=0.002]。但PD-L1表現≥1% (tumor-infiltrating immune cell，IC)，則是7.5個月VS. 5.0個月(hazard ratio 0.62，95% CI 0.49-0.78，p<0.001)。

單純數字來看，不論是Keytruda還是Tecentriq 在ITT組，在PFS上相較於控制組大約都是延長接近2個月，風險下降相差僅2%(18% VS.20%)。PD-L1表現量≥1%上，Tecentriq在統計上而言達標，PD-L1表現量(IC≥1%)，Keytruda則是在PD-L1 表現較高 (CPS≥10%)看到統計差異，在統計有意義的框架下，降低疾病惡化或死亡風險的程度也差不多(38% VS.35%)。

化療藥物的選擇將不侷限在單一藥物

兩個試驗化療藥物的選擇有所不同。KEYNOTE-355使用Taxane類(nab-paclitaxel或paclitaxel)與Carboplatin+Gemcitabine，而IMpassion-130中使用的則是nab-paclitaxel，這在KEYNOTE-355也有使用，最終在ITT組上得到相近成果，是否暗示化療藥物可以有更多選擇?得提到的是Celgene的Abraxane(nab-paclitaxel)在現在仍是一個比較貴的藥物。

化療藥品使用種類的差異

這些晚期轉移性的TNBC患者，接受過不同種類化學治療，以IMpassion-130為例，在進入試驗前使用的除了Taxane還有Anthracycline，在最後PFS上，先前使用過Taxane類的次族群有帶來好處。在KEYNOTE-355中雖然沒有特別看到先前使用什麼樣化療藥物，不過有32%進入試驗後仍然維持相同機轉化療藥品(Adjuvant or Neoadjuvant)。但是要放在心上的是，這些試驗都不是為了檢測化療藥品使用的順序與種類而設計，而且人數不多。

兩方優勢大不同

作為一個晚進入市場的選手，Keytruda可以期待另一個療效指標:整體存活率(OS)的分析。Tecentriq在IMpassion 130中顯示OS在ITT組沒有顯著差異，在PD-L1有表現的組別中因為試驗設計的關係，還沒辦法提供，但是有觀察到OS比較高的趨勢。KEYNOTE-355中也暗示不同化療藥品搭配的可能性，對使用端來說有不同選擇，有機會個人化醫療，讓化療藥品的選擇更有彈性。

另一頭，Tecentriq目前是唯一癌症免疫領域獲得這塊許可的藥品，可以幫助累積較多的臨床使用經驗，加上PD-L1 表現量門檻相對低(IC≥1%)，臨床試驗持續，例如:IMpassion 131將在同為晚期轉移性TNBC中，測試不同的化療藥品-paclitaxel ，這些會是優勢之一。同時也期待是否會有針對亞洲族群的分析，有研究指出亞洲族群相較於西方白人發病的年齡較早，在IMpassion 130中亞洲人的占比僅次於白人，若是有，結果也值得期待。

  KEYNOTE-355結果的公布，讓我們可以確定的是，除了PD-L1抑制劑之外，PD-1機轉也正式加入晚期三陰性乳癌的戰局，我們期待更多數據，將持續跟各位一起觀察。

轉載自 

https://pharmascanobservation.com/2020/06/2020-asco%E4%B8%89%E9%99%B0%E6%80%A7%E4%B9%B3%E7%99%8C%E4%B9%8B%E7%88%AD-keytruda-%E8%88%87tecentriq/