本文出自癌症新探91期

台北榮總藥劑部 邱予芹藥師

2020 二月 27

依據衛生福利部105年癌症登記報告，女性乳癌發生率是台灣女性10大癌症第一位，死亡率位居三位。45-69歲是乳癌發病的高峰期，其中荷爾蒙激素受體包括雌激素受體(ER)陽性或黃體激素受體(PR)陽性，陽性的乳腺癌患者占所有乳癌患者的75%，對於這類荷爾蒙受體陽性患者，治療以降低患者體內的女性荷爾蒙為主，會使用抗雌激素藥物以減低雌激素對癌細胞的刺激；而更年期後的女性雖然女性荷爾蒙減少，但體內的芳香環轉化酶仍會把腎上腺製造的雄激素轉成雌激素，故此時需使用芳香環轉化酶抑制劑阻礙雌激素生成，使癌細胞停止生長，但荷爾蒙療法對荷爾蒙受體陰性患者並無效用。對於已轉移之荷爾蒙接受體陽性的乳癌病患而言，第一線荷爾蒙治療的反應率估計約30%；另有30%的病患可維持疾病穩定，但仍有40%病患對荷爾蒙治療的效果反應不佳。第一線的荷爾蒙療法的反應率大約30%，無疾病無惡化存活期約為9~12個月。但第二線荷爾蒙療法，反應率則低於10%，疾病無惡化期僅3~4個月。為改善接受過荷爾蒙療法仍發生疾病惡化之乳癌病人的結果，促成了細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (CDK4 和 CDK6) 抑制劑的誕生。ER誘發的細胞增生須CDK4和CDK6的參與，CDK4和CDK6的過度活化會促進癌化作用。因此直接抑制CDK4和CDK6可以破壞以上活化並抑制乳癌細胞生長。目前美國食品藥物管理局 ( FDA) 已核准三個CDK 4/6抑制劑，分別是palbociclib、 ribociclib、及abemaciclib，三個藥品亦已取得台灣的許可證，可合併AI用於治療停經後ER陽性、第二型人類表皮生長因子受體 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 陰性晚期或轉移性乳癌婦女，或合併fulvestrant用於過去接受荷爾蒙泌療法後疾病惡化之晚期或轉移性乳癌婦女。

Abemaciclib® 捷癌寧®

 

Verzenio ®學名為abemaciclib，口服給藥的激酶抑制劑 (kinase inhibitor)，分子量為 506.59。為選擇性CDK4 和 CDK6的抑制劑，abemaciclib可阻止CDK4 和 CDK6對視網膜母細胞瘤蛋白 (retinoblastoma protein , Rb) 進行磷酸化，誘發並導致細胞衰老和細胞凋亡，並使細胞停在G1期進入S期。Abemaciclib的結構與其他兩個CDK4/6抑制劑 (ribociclib and palbociclib) 結構不同，在酵素實驗 (enzymatic assays) 中，其對cyclin D1/CDK 4和cyclin D3/CDK 6的抑制力提高14倍。

 

美國FDA於2017年9月28日核准abemaciclib (Verzenio®)  合併fulvestrant用於對荷爾蒙治療失敗之HR陽性、HER2陰性的進展性或轉移性乳癌。2018年2月26日核准其併用AI用於HR陽性HER2陰性之進展性或轉移性的停經後乳癌病人做為第一線荷爾蒙療法。美國FDA對於abemaciclib的核准主要根據以下兩個第三期臨床試驗MONARCH 2及MONARCH 3的結果。

 

MONARCH 2研究

MONARCH 2為隨機雙盲第三期臨床試驗，為評估Vectibix®合併FOLFOX或單獨使用FOLFOX的療效差異。此試驗共納入669位HR陽性HER陰性的進展性乳癌病人，日常體能狀態經美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 0–1分，這群病人過去需對過去一年內的荷爾蒙療法無效且病人過去不可接受超過一種荷爾蒙療法或是接受過任一種化學治療。病人隨機以2:1分成兩組，各接受abemaciclib 150 mg bid或安慰劑合併fulvestrant 500 mg。結果顯示，追蹤中位數19.5個月，abemaciclib合併fulvestrant組的無疾病存活期 (PFS) 中位數比單用fulvestrant顯著延長 (16.4個月vs. 9.3個月, HR=0.553; 95% CI: 0.449-0.681, p<0.001)，另對於可測量病灶 ，abemaciclib組的客觀緩解率(ORR)也顯著優於對照組 (48.1% vs. 21.3%, p<0.001)。

 

MONARCH 3研究

 MONARCH 3為隨機雙盲第三期臨床試驗，納入493位HR陽性HER陰性的進展性乳癌之停經後婦女，這群病人ECOG≦1且過去尚未接受過治療或結束術前/術後輔助性荷爾蒙治療已超過1年。病人隨機以2:1分成兩組，各接受abemaciclib 150 mg bid或安慰劑合併非類固醇類芳香環酶抑制劑包括 1 mg anastrozole或2.5 mg letrozole。結果顯示，追蹤中位數17.8個月，abemaciclib的PFS中位數顯著優於對照組 (HR=0.54; 95% CI: 0.41-0.72, p<0.000021，對照組中位期14.7個月，abemaciclib組尚未到達中位期)。另abemaciclib組的ORR也顯著優於對照組 (48.2% vs. 34.5%, p<0.002)。

 

適應症及劑量

(1)併用AI，可做為治療停經後HR陽性、HER2陰性之晚期或轉移性乳癌婦女的第一線荷爾蒙療法。(2)併用fulvestrant，可治療HR陽性、HER2陰性，且接受內分泌療法後疾病惡化之晚期或轉移性乳癌婦女。(3)單獨用於HR陽性、HER2陰性，曾經接受過內分泌治療及於轉移後接受化學治療後又發生疾病惡化之晚期或轉移性乳癌的成人病人。

 

與fulvestrant或芳香環酶抑制劑併用時，Verzenio ®的建議劑量為150 mg，每日口服兩次。單獨使用時，Verzenio ®的建議劑量為200 mg，每日口服兩次。持續治療直到疾病惡化或出現無法耐受的毒性。Verzenio ®可隨餐或空腹使用。如果病人服用Verzenio ®後嘔吐或漏服一劑藥物，請病人依照排定時間服用下一劑藥物。病人應吞服整顆Verzenio ®錠劑，不可將錠劑咀嚼、壓碎或切半後吞服。Verzenio ®錠劑如果破裂、裂開或不完整，請病人不要服用。

 

副作用

極常見不良反應發生率 (≥ 20%)，包括疲倦 (65%)、頭痛 (20%)、腹瀉(90%)、噁心 (64%)、食慾不振 (45%)、腹痛 (39%)、嘔吐 (35%)、貧血 (25-68%)、嗜中性球降低 (37%)、淋巴球降低 (42%)、ALT上升 (31%)、AST上升 (30%)、感染 (31%)。

 

交互作用

強效和中效CYP3A4抑制劑會增加Verzenio ®及其活性代謝產物的曝露量到具臨床意義的程度，並可能導致毒性增加。依據文獻資料，ketoconazole會使Verzenio ®的AUC增加最高達16倍，因此避免合併使用ketoconazole。與非ketoconazole之強效CYP3A抑制劑併用時，原使用Verzenio ®劑量200 mg每日兩次或150 mg每日兩次的病人，應降低Verzenio ®劑量至100 mg每日兩次。若在已因不良反應而降低劑量至100 mg每日兩次的病人，應進一步降低Verzenio ®劑量至50 mg每日兩次。併用中效CYP3A抑制劑時，須監測不良反應，依照不良反應調降劑量，以每次減少50 mg來調降Verzenio ®的劑量。併用強效或中效CYP3A誘導劑會使Verzenio ®及其活性代謝產物的血漿濃度降低，並可能導致活性降低，因此須避免併用強效或中效CYP3A誘導劑並考慮替代藥物。另病人應避免食用葡萄柚製品。

 

懷孕及哺乳

根據動物試驗的發現及藥物作用機轉，若給予懷孕婦女Verzenio ®，可能會造成胎兒傷害。目前並無人類的藥物風險資料。應告知懷孕婦女此藥物可能對胎兒造成之潛在危害。在動物生殖試驗中，在器官形成期間投予Verzenio ®，Verzenio ®的母體曝露量與最大建議人體劑量下的AUC之人類臨床曝露量相近時，具有致畸胎性也會導致胎兒體重減輕。所以應告知懷孕婦女此藥物可能對胎兒造成之潛在危害。目前有關特定族群發生重大先天缺陷和流產的背景風險尚不清楚，然而在美國一般族群的臨床確認懷孕中，發生重大先天缺陷的背景風險為2-4%，流產的背景風險為15-20%。在一項胚胎－胎兒發育試驗中，於器官形成期間給予懷孕大鼠最高達15 mg/kg/day的Verzenio ®口服劑量。劑量≥4 mg/kg/day會導致胎兒體重降低，及心血管和骨骼畸形與變異事件的發生率提高，這些發現包括缺乏無名動脈和主動脈弓、鎖骨下動脈錯位、胸骨未骨化、胸椎椎體的二分骨化，及雛肋或結節狀肋骨。使用4 mg/kg/day的大鼠其母體全身曝露量大約與建議劑量的人體曝露量(AUC)相當。

哺乳方面，目前沒有Verzenio ®是否進入人體乳汁，對授乳嬰兒或對乳汁分泌影響的資料。由於Verzenio ®可能使授乳嬰兒發生嚴重不良反應，應告知哺乳婦女於Verzenio ®治療期間及接受最後一劑治療後至少3週內不可哺乳。

 

結論

荷爾蒙陽性的乳腺癌患者占所有乳癌患者的75%，對於已轉移之荷爾蒙接受體陽性的乳癌病患而言，第一線荷爾蒙治療的反應率估計約30%；另有30%的病患可維持疾病穩定，但仍有40%病患對荷爾蒙治療的效果反應不佳。為改善接受過荷爾蒙療法仍發生疾病惡化之乳癌病人的結果，促成了CDK4/6抑制劑的誕生，美國FDA已核准三個CDK 4/6抑制劑，分別是palbociclib、 ribociclib、及abemaciclib，三個藥品亦已取得台灣的許可證，但abemaciclib尚未通過健保給付，另兩種CDK 4/6 抑制劑已於2019年10月1日通過健保給付，期待abemaciclib可以嘉惠病人。

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